KOLESTROL, ERGOSTEROL, PROGESTERON, ESTROGEN, TESTOSTERON, METANDIENON, NANDROLON DEKANOAT DAN 4-ANDROSTENA-3,17-DION

KOLESTROL

Kolesterol (dari bahasa Yunani Kuno chole- (empedu) dan stereos (padat), diikuti dengan sufiks kimiawi -ol untuk alkohol) adalah molekul organik. Ini adalah sterol (atau steroid yang dimodifikasi),  sejenis lipid. Kolesterol dibiosintesis oleh semua sel hewan dan merupakan komponen struktural penting dari membran sel hewan. Kolesterol juga berfungsi sebagai prekursor untuk biosintesis hormon steroid, asam empedu dan vitamin D. Kolesterol adalah sterol utama yang disintesis oleh semua hewan. 

Gugus hidroksil dari setiap molekul kolesterol berinteraksi dengan molekul air yang mengelilingi membran, seperti halnya kepala kutub dari membran fosfolipid dan sfingolipid, sedangkan steroid besar dan rantai hidrokarbon tertanam di dalam membran, di samping rantai asam lemak nonpolar dari membran. lipid lainnya. Melalui interaksi dengan rantai asam lemak fosfolipid, kolesterol meningkatkan pengemasan membran, yang mengubah fluiditas membran dan menjaga integritas membran sehingga sel hewan tidak perlu membangun dinding sel (seperti tumbuhan dan sebagian besar bakteri). Membran tetap stabil dan tahan lama tanpa menjadi kaku, memungkinkan sel hewan berubah bentuk dan hewan bergerak.

Struktur cincin tetrasiklik kolesterol berkontribusi pada fluiditas membran sel, karena molekul berada dalam konformasi trans yang membuat semua kecuali rantai samping kolesterol menjadi kaku dan planar. Dalam peran struktural ini, kolesterol juga mengurangi permeabilitas membran plasma menjadi zat terlarut netral, ion hidrogen, dan ion natrium.

Biosintesis

Sintesis dalam tubuh dimulai dengan jalur mevalonat di mana dua molekul asetil KoA mengembun untuk membentuk asetoasetil-KoA. Ini diikuti oleh kondensasi kedua antara asetil KoA dan asetoasetil-KoA untuk membentuk 3-hidroksi-3-metilglutaril KoA (HMG-KoA).

 

Molekulnya kemudian direduksi menjadi mevalonat oleh enzim HMG-CoA reduktase. Produksi mevalonate adalah tahap yang membatasi dan tidak dapat diubah dalam sintesis kolesterol dan merupakan tempat kerja statin (kelas obat penurun kolesterol).

 

Mevalonat akhirnya diubah menjadi isopentenil pirofosfat (IPP) melalui dua langkah fosforilasi dan satu langkah dekarboksilasi yang membutuhkan ATP.

 

Tiga molekul isopentenil pirofosfat mengembun untuk membentuk farnesyl pirofosfat melalui aksi geranyl transferase.

 

Dua molekul farnesyl pyrophosphate kemudian mengembun untuk membentuk squalene melalui aksi squalene sintase di retikulum endoplasma.

Oxidosqualene cyclase kemudian melakukan siklisasi squalene untuk membentuk lanosterol. Akhirnya, lanosterol diubah menjadi kolesterol melalui proses 19 langkah.

19 langkah terakhir untuk kolesterol mengandung NADPH dan oksigen untuk membantu mengoksidasi gugus metil untuk menghilangkan karbon, mutase untuk memindahkan gugus alkena, dan NADH untuk membantu mengurangi keton.

 

Konrad Bloch dan Feodor Lynen berbagi Penghargaan Nobel dalam Fisiologi atau Kedokteran pada tahun 1964 atas penemuan mereka tentang beberapa mekanisme dan metode pengaturan metabolisme kolesterol dan asam lemak.

ERGOSTEROL

Ergosterol (ergosta-5,7,22-trien-3β-ol) adalah sterol yang ditemukan dalam membran sel jamur dan protozoa, melayani banyak fungsi yang sama seperti kolesterol dalam sel hewan. Karena banyak jamur dan protozoa tidak dapat bertahan hidup tanpa ergosterol, enzim yang mensintesisnya menjadi target penting untuk penemuan obat. Dalam nutrisi manusia, ergosterol adalah salah satu bentuk provitamin dari vitamin D2, paparan sinar ultraviolet (UV) menyebabkan reaksi kimia yang menghasilkan vitamin D2.

Berperan Dalam Jamur

Ergosterol (ergosta-5,7,22-trien-3β-ol) adalah sterol yang ditemukan dalam jamur, dan dinamai ergot, nama umum anggota genus jamur Claviceps tempat ergosterol pertama kali diisolasi. Ergosterol adalah komponen ragi dan membran sel jamur lainnya, yang memiliki banyak fungsi yang sama dengan fungsi kolesterol dalam sel hewan. [1] Kekhususannya pada jamur tingkat tinggi diperkirakan terkait dengan ketidakstabilan iklim (kondisi kelembapan dan kelembaban yang sangat bervariasi) yang ditemui oleh organisme ini di relung ekologis khasnya (permukaan tanaman dan hewan, tanah). Jadi, terlepas dari kebutuhan energi tambahan dari sintesis ergosterol (jika dibandingkan dengan kolesterol), ergosterol dianggap telah berevolusi sebagai alternatif jamur yang menguntungkan secara evolusioner dan hampir ada di mana-mana untuk kolesterol.

Sasaran Untuk Obat Antijamur

Karena ergosterol terdapat dalam membran sel jamur, namun tidak ada pada hewan, ini merupakan target yang berguna untuk obat antijamur. Ergosterol juga terdapat dalam membran sel dari beberapa protista, seperti tripanosom. Ini adalah dasar dari penggunaan beberapa antijamur untuk penyakit tidur.

Amfoterisin B, obat antijamur, menargetkan ergosterol. Ini mengikat secara fisik ke ergosterol di dalam membran, sehingga menciptakan pori kutub di membran jamur. Hal ini menyebabkan ion (terutama kalium dan hidron) dan molekul lain bocor, yang akan membunuh sel. Amfoterisin B telah diganti dengan agen yang lebih aman dalam banyak keadaan, tetapi masih digunakan, meskipun memiliki efek samping, untuk infeksi jamur atau protozoa yang mengancam jiwa.

Flukonazol, mikonazol, itrakonazol, klotrimazol, dan myclobutanil bekerja dengan cara yang berbeda, menghambat sintesis ergosterol dari lanosterol dengan mengganggu 14α-demetilase. Ergosterol adalah molekul yang lebih kecil dari lanosterol; ia disintesis dengan menggabungkan dua molekul farnesyl pyrophosphate, terpenoid dengan panjang 15 karbon, menjadi lanosterol, yang memiliki 30 karbon. Kemudian, dua kelompok metil dihilangkan, membuat ergosterol. Kelas agen antijamur "azol" menghambat enzim yang melakukan langkah-langkah demetilasi ini di jalur biosintesis antara lanosterol dan ergosterol. Ergosterol adalah prekursor biologis vitamin D2, nama kimianya adalah ergocalciferol.

PROGESTERON

Progesteron (P4) adalah steroid endogen dan hormon seks progestogen yang terlibat dalam siklus menstruasi, kehamilan, dan embriogenesis manusia dan spesies lain. Ini termasuk dalam kelompok hormon steroid yang disebut progestogen dan merupakan progestogen utama dalam tubuh. Progesteron memiliki beragam fungsi penting di dalam tubuh. Ini juga merupakan perantara metabolik penting dalam produksi steroid endogen lainnya, termasuk hormon seks dan kortikosteroid, dan memainkan peran penting dalam fungsi otak sebagai neurosteroid.

Konversi kehamilanolon menjadi progesteron terjadi dalam dua langkah. Pertama, gugus 3β-hidroksil dioksidasi menjadi gugus keto dan kedua, ikatan rangkap dipindahkan ke C4, dari C5 melalui reaksi tautomerisasi keto / enol. Reaksi ini dikatalisis oleh 3β-hydroxysteroid dehydrogenase / δ5-4-isomerase. Progesteron pada gilirannya adalah prekursor dari mineralokortikoid aldosteron, dan setelah diubah menjadi 17α-hidroksiprogesteron, dari kortisol dan androstenedion. Androstenedion dapat diubah menjadi testosteron, estrone, dan estradiol, menyoroti peran penting progesteron dalam sintesis testosteron.

ESTROGEN

Struktur Estrogen

Ada tiga estrogen endogen utama yang memiliki aktivitas hormon estrogenik: estron (E1), estradiol (E2), dan estriol (E3). Estradiol, estrane, adalah yang paling kuat dan lazim. Estrogen lain yang disebut estetrol (E4) diproduksi hanya selama kehamilan. Seperti semua hormon steroid, estrogen dengan mudah berdifusi melintasi membran sel. Begitu berada di dalam sel, mereka mengikat dan mengaktifkan reseptor estrogen (ER) yang pada gilirannya memodulasi ekspresi banyak gen. Selain itu, estrogen mengikat dan mengaktifkan reseptor estrogen membran pensinyalan cepat (mERs), seperti GPER (GPR30).

Empat estrogen alami utama pada wanita adalah estrone (E1), estradiol (E2), estriol (E3), dan estetrol (E4). Estradiol adalah estrogen dominan selama tahun-tahun reproduksi baik dalam hal kadar serum absolut maupun dalam hal aktivitas estrogenik. Selama menopause, estrone adalah estrogen yang beredar di sirkulasi dan selama kehamilan estriol adalah estrogen sirkulasi yang dominan dalam hal kadar serum. Diberikan dengan injeksi subkutan pada tikus, estradiol sekitar 10 kali lipat lebih kuat daripada estrone dan sekitar 100 kali lipat lebih kuat daripada estriol. Dengan demikian, estradiol adalah estrogen terpenting pada wanita tidak hamil yang berada di antara tahap kehidupan menarche dan menopause. Namun, selama kehamilan peran ini bergeser menjadi estriol, dan pada wanita pascamenopause estron menjadi bentuk utama estrogen dalam tubuh. Jenis estrogen lain yang disebut estetrol (E4) diproduksi hanya selama kehamilan. Semua bentuk estrogen yang berbeda disintesis dari androgen, khususnya testosteron dan androstenedion, oleh enzim aromatase.

Estrogen endogen minor, yang biosintesisnya tidak melibatkan aromatase, termasuk 27-hydroxycholesterol, dehydroepiandrosterone (DHEA), 7-oxo-DHEA, 7α-hydroxy-DHEA, 16α-hydroxy-DHEA, 7β-hydroxyepiandrosterone, androstenedione (A4), androstenediol (A5), 3α-androstanediol, dan 3β-androstanediol. Beberapa metabolit estrogen, seperti katekol estrogen 2-hidroksiestradiol, 2-hidroksiestron, 4-hidroksiestradiol, dan 4-hidroksiestrone, serta 16α-hidroksiestrone, juga merupakan estrogen dengan berbagai tingkat aktivitas. Pentingnya biologis dari estrogen minor ini tidak sepenuhnya jelas.

TESTOSTERON

Struktur Testosteron

Testosteron adalah steroid dari kelas androstane yang mengandung gugus keto dan hidroksil masing-masing pada posisi tiga dan tujuh belas. Ini adalah biosintesis dalam beberapa langkah dari kolesterol dan diubah di hati menjadi metabolit tidak aktif. Ia melakukan aksinya melalui pengikatan dan aktivasi reseptor androgen. Testosteron bebas (T) diangkut ke dalam sitoplasma sel jaringan target, di mana ia dapat mengikat reseptor androgen, atau dapat direduksi menjadi 5α-dihidrotestosteron (DHT) oleh enzim sitoplasma 5α-reduktase. DHT mengikat reseptor androgen yang sama bahkan lebih kuat daripada testosteron, sehingga potensi androgeniknya sekitar 5 kali lipat dari T.Kompleks reseptor-T atau reseptor DHT mengalami perubahan struktural yang memungkinkannya bergerak ke dalam inti sel dan mengikat langsung ke urutan nukleotida spesifik dari DNA kromosom. Area pengikatan disebut elemen respons hormon (HREs), dan memengaruhi aktivitas transkripsi gen tertentu, menghasilkan efek androgen.

Baik testosteron dan 5α-DHT dimetabolisme terutama di hati. Sekitar 50% testosteron dimetabolisme melalui konjugasi menjadi testosteron glukuronida dan pada tingkat yang lebih rendah testosteron sulfat oleh glukuronosiltransferase dan sulfotransferase, masing-masing. 40% tambahan testosteron dimetabolisme dalam proporsi yang sama menjadi 17-ketosteroid androsterone dan etiocholanolone melalui aksi gabungan dari 5α- dan 5β-reduktase, 3α-hydroxysteroid dehydrogenase, dan 17β-HSD, dalam urutan itu. Androsterone dan etiocholanolone kemudian glukuronidasi dan pada tingkat yang lebih rendah disulfasi mirip dengan testosteron. Konjugat testosteron dan metabolitnya di hati dilepaskan dari hati ke sirkulasi dan diekskresikan dalam urin dan empedu. Hanya sebagian kecil (2%) testosteron yang diekskresikan tidak berubah dalam urin.

METANDIENON

Metandienone yang juga dikenal sebagai methandienone atau methandrostenolone dan dijual dengan merek Dianabol antara lain adalah obat androgen dan anabolic steroid (AAS) yang sebagian besar sudah tidak digunakan lagi.

Metandienone memiliki bioavailabilitas oral yang tinggi. Ia memiliki afinitas yang sangat rendah untuk serum sex hormone-binding globulin (SHBG), sekitar 10% dari testosteron dan 2% dari DHT. Obat ini dimetabolisme di hati dengan 6β-hidroksilasi, 3α- dan 3β-oksidasi, reduksi 5β, 17-epimerisasi, dan konjugasi di antara reaksi lainnya. Tidak seperti metiltestosteron, karena adanya ikatan rangkap C1, metandienon tidak menghasilkan metabolit tereduksi 5α. Penghapusan paruh metandienone adalah sekitar 3 sampai 6 jam. Itu dieliminasi dalam urin.

Metandienone, juga dikenal sebagai 17α-methyl-δ1-testosterone atau sebagai 17α-methylandrost-1,4-dien-17β-ol-3-one, adalah steroid androstane sintetis dan turunan testosteron 17α-teralkilasi. Ini adalah modifikasi testosteron dengan gugus metil pada posisi C17α dan ikatan rangkap tambahan antara posisi C1 dan C2. Obat ini juga merupakan turunan 17α-methylated dari boldenone (δ1-testosterone) dan analog δ1 dari methyltestosterone (17α-methyltestosterone).

NANDROLON DEKANOAT

Nandrolone decanoate adalah ester nandrolone dan prodrug nandrolone yang tahan lama di dalam tubuh.

Sruktur Nandrolon Dekanoat

Nandrolone decanoate, atau nandrolone 17β-decanoate, adalah steroid estrane sintetis dan turunan dari testosteron. [8] [9] Ini adalah ester androgen; Secara khusus, itu adalah ester C17β desilat (decanoate) dari nandrolone (19-nortestosterone), yang dengan sendirinya merupakan analog testosteron 19-demetilasi.

4-Androstena-3 17-Dion

Androstenedion, atau 4-androstenedion (disingkat A4 atau Δ4-dione), juga dikenal sebagai androst-4-ene-3,17-dione, adalah hormon steroid androgen lemah endogen dan perantara dalam biosintesis estrone dan testosteron dari dehydroepiandrosterone (DHEA). Ini terkait erat dengan androstenediol (androst-5-ene-3β, 17β-diol).

Androstenedion dapat dibiosintesis dengan salah satu dari dua cara. Jalur utama melibatkan konversi 17α-hidroksipregnenolon menjadi DHEA dengan cara 17,20-lyase, dengan konversi DHEA menjadi androstenedion melalui enzim 3β-hidroksisteroid dehidrogenase. Jalur sekunder melibatkan konversi 17α-hidroksiprogesteron, paling serinPada pembahasan materi kolestrol terdapat biosintesis, terdapat jalur mevalonat di dalam tubuh dimana ada dua molekul asetil koa dan asetoasetil koa, bagaimana cara membentuk farnesyl pirofosfat, dan membentuk squalene pada pembahasan biosintesis?g prekursor menjadi kortisol, menjadi androstenedion secara langsung melalui 17,20-lyase. Jadi, 17,20-lyase diperlukan untuk sintesis androstenedion, baik segera atau satu langkah dihilangkan.

Androstenedion diproduksi di kelenjar adrenal dan gonad. Produksi androstenedion adrenal diatur oleh hormon adrenokortikotropik (ACTH), sedangkan produksi androstenedion gonad dikendalikan oleh gonadotropin. Pada wanita premenopause, masing-masing kelenjar adrenal dan ovarium menghasilkan sekitar setengah dari total androstenedion (sekitar 3 mg / hari). Setelah menopause, produksi androstenedion berkurang setengahnya, terutama karena pengurangan steroid yang disekresikan oleh ovarium. Meskipun demikian, androstenedion adalah steroid utama yang diproduksi oleh ovarium pascamenopause. Beberapa androstenedion juga disekresikan ke dalam plasma, dan dapat diubah di jaringan perifer menjadi testosteron dan estrogen.

 

PERMASALAHAN :

1. Pada pembahasan materi kolestrol terdapat biosintesis, terdapat jalur mevalonat di dalam tubuh dimana ada dua molekul asetil koa dan asetoasetil koa, bagaimana cara membentuk farnesyl pirofosfat, dan membentuk squalene pada pembahasan biosintesis?